OPINION of the French Agency for Food, Environmental and Occupational Health & Safety on the state of knowledge on essential oils and plants of interest for phytotherapy and aromatherapy in food-producing animals and proposed human health risk assessment methodology
État des connaissances sur les huiles essentielles et les plantes d’intérêt pour la phytothérapie et l’aromathérapie chez les animaux producteurs de denrées alimentaires et proposition d’une méthodologie d’évaluation des risques pour la santé humaine
Résumé
This internal request followed on from the report on the “Inventory of alternatives to antibiotics aimed at reducing their use in animal husbandry” (Request No 2013-SA-0122) and from one of the conclusions of the report on the “Assessment of marketing authorisation applications for herbal veterinary medicinal products” (Request No 2014-SA-0081) concerning the primary challenge for MA applications for these substances: the lack of an appropriate maximum residue limit (MRL) status for the large majority of plants of interest in veterinary medicine. The issue of the MRL status of plants and herbal preparations, including essential oils (EOs), is fundamental for the preventive and curative phytotherapy and aromatherapy treatment of food-producing animals, both when assessing MA application dossiers and when prescribing a product for off-label use, for example an extemporaneous herbal preparation (principle of the “therapeutic cascade”, Art. L5143-4 of the French Public Health Code). In addition, the use of phyto/aromatherapy is becoming more and more widespread on farms, in response to the development of organic agriculture and the need to reduce the use of antibiotics (One Health, Ecoantibio plan), and also due to the development of xenobiotic resistance in all pathogens.The development of phyto/aromatherapy in food-producing animals requires a prior MRL assessment of plants and herbal preparations, including EOs, in order to guarantee a safe consumer exposure level. This assessment is the responsibility of the European Medicines Agency (EMA). In a context where efforts are being made to control resistance to antibiotics and other classes of xenobiotics and to find therapeutic alternatives, and in response to the development of organic agriculture, possibilities for assessing hazards and risks to consumers need to be studied, to meet the expectations of farmers, veterinarians and consumers. It is important to note that in phyto/aromatherapy, the definition and quality of products are essential. Strict botanical identification of the plant used is a prerequisite, as is the knowledge of its origin. Differences in varieties, cultivars or chemotypes, geographic locations and harvest periods are likely to induce widely varying compositions. Plant parts have to be defined. In addition, it is necessary to clearly define preparations. For extracts, the method used to treat the plant raw material, the extraction solvent and process (extraction temperature, duration, etc.), and the drug/extract ratio need to be defined. These factors influence the qualitative and quantitative chemical composition of preparations as well as their therapeutic potential and even their toxicity. Any purification processes implemented have to be defined. For aromatherapy, the recognised methods for extracting EOs for therapeutic purposes are defined in pharmacopoeias. These products generally have complex compositions and can sometimes contain more than 100 compounds. EOs can be rectified (crystallisation, distillation, fractioning, etc.), which adds another determining factor. As a result, the MRL approach (according to Regulation (EC) No 470/2009) appears to be unsuitable. Therefore, an internal request on plants and herbal preparations, including EOs, of interest in veterinary medicine seemed necessary to assess the risks to consumer health. The objective was to propose a consumer risk assessment approach taking into account the specific characteristics of these herbal products. The work carried out involved a preliminary review of the state of knowledge on plants and EOs of interest for phyto/aromatherapy in food-producing animals, in order to establish human health risk profiles using:- available data from the development of monographs for herbal medicinal products for human use;- available data from assessments of plants in other regulations, in particular those on animal feed and plant protection products;- the identification of plants and herbal preparations, including EOs, similar to those considered by EMA as not posing any risks to consumer health (listed in Table 1 of Regulation (EU) No 37/2010);- the identification of plants and herbal preparations, including EOs, whose toxicity is known in humans and that are also likely to pose a risk to consumers if used in veterinary phyto/aromatherapy.In conclusion, this work aimed to provide insights for the adoption of a tailored approach for granting an MRL status for plants and herbal preparations, including EOs.This work did not examine the efficacy or the benefit/risk ratio of plants used in veterinary medicine. It was a first step before a comprehensive assessment of the consumer health risks associated with the plants and herbal preparations, including EOs, used in phyto/aromatherapy for food-producing animals.[Related Request Nos 2014-SA-0081 and 2013-SA-0122]
Cette autosaisine est une continuité du rapport « État des lieux des alternatives aux antibiotiques en vue de diminuer leur usage en élevage » (Anses 2018) et de l’une des conclusions du rapport « Evaluation des demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments à base de plantes » (Anses 2016) concernant la principale difficulté relative à leur demande d’autorisation d’AMM : l’absence de statut LMR (limites maximales de résidus) adéquat pour une grande majorité de plantes d’intérêt en médecine vétérinaire. Les LMR correspondent à des seuils réglementaires de résidus des substances contenues dans les médicaments vétérinaires que l’on retrouve dans les denrées alimentaires issues d’animaux traités.Elles sont définies pour une substance, une espèce et un tissu ou une denrée donnée. Elles visent à garantir un niveau d’exposition sans risque pour les consommateurs, ainsi qu’une absence d’impact technologique.Concernant la classification des substances pharmacologiquement actives administrées chez des animaux producteurs de denrées au regard des LMR, le règlement (UE) n°37/2010 comporte 2 tableaux :- le tableau 1 correspondant aux substances autorisées (avec la possibilité de restrictions d’usage et/ou d’espèces) ;- le tableau 2 correspondant aux substances interdites (lorsqu’aucune LMR ne peut être fixée).Certaines substances sont considérées, après évaluation par l’Agence européenne du médicament (EMA), comme ne relevant pas du champ d’application des LMR telles que définies dans le règlement (CE) n°470/2009 et sont alors inscrites sur une liste nommée « Out of scope » du comité du médicament vétérinaire de l’EMA ou Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) (EMA 2020c). Il s’agit notamment de substances naturellement présentes dans l’organisme ou de substances entrant dans l’alimentation humaine et qui ne présentent pas de danger pour la santé du consommateurSi le futur médicament vétérinaire à base de plantes est destiné à des animaux producteurs de denrées, chaque plante, préparation de plante ou huile essentielle (H.E.) qui le compose doit faire l’objet d’une inscription dans le tableau 1 du règlement (UE) n°37/2010 ou être inscrite dans la liste « out of scope ». Ainsi, la question du statut LMR des H.E. et des plantes est fondamentale pour le traitement préventif et curatif en ayant recours à la phytothérapie et l’aromathérapie, des animaux producteurs de denrées, tant dans le cadre de l’évaluation du dossier d’AMM que pour recourir à une prescription hors AMM par exemple en cas de prescription d’une préparation extemporanée à base de plantes (« principe de la cascade thérapeutique » art. L5143-4 du Code de la santé publique (CSP)).De plus, l’utilisation de la phyto / aromathérapie est en plein essor dans les élevages, en réponse au développement de l’agriculture biologique, à la nécessité de réduire l’utilisation d’antibiotiques (One Health4, Ecoantibio) et en raison du développement de résistances aux xénobiotiques de l’ensemble des pathogènes.Cependant, la grande majorité des plantes, préparations de plantes et H.E. fréquemment utilisées en médecine vétérinaire n’ont pas fait l’objet d’une évaluation au sens du règlement (CE) n°470/2009 et ne peuvent donc pas, à l’heure actuelle, entrer dans la composition de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs de denrées, ni être prescrites dans le cadre de la « cascade thérapeutique » (art. L.5143-4 du CSP) par un vétérinaire. Cependant, des produits à base de plantes médicinales sont souvent administrés aux animaux, en tant qu’aliments complémentaires ou encore sous forme alimentaire. On doit également rappeler que de nombreux emplois de la phytothérapie vétérinaire sont fondés sur une longue tradition d’usage anciennement très ancrée dans le monde rural.A ce jour, seules 2 spécialités vétérinaires à base de plantes à destination des animaux producteurs de denrées bénéficient d’une AMM en France : COTHIVET® et APILIFE VAR®. Chacune des substances entrant dans la composition de ces médicaments possède un statut LMR.Le développement de la phyto / aromathérapie chez les animaux producteurs de denrées requiert au préalable l’évaluation LMR des plantes et préparations de plantes dont les H.E. afin de garantir un niveau d’exposition sans risque pour les consommateurs. Cette évaluation est de la compétence de l’EMA. Dans le contexte de lutte contre la résistance aux antibiotiques et à d’autres familles de xénobiotiques, de recherche d’alternatives thérapeutiques, et en réponse au développement de l’agriculture biologique, les possibilités d’évaluation du danger et des risques pour le consommateur doivent donc être étudiées, pour répondre aux attentes des éleveurs, de nombreux vétérinaires et des consommateurs.Il est important de noter qu’en phyto / aromathérapie, la définition et la qualité des produits sont primordiales. L’identification botanique rigoureuse de la plante utilisée est un prérequis, ainsi que son origine. Des différences de variétés, de cultivars ou de chimiotype (CT), de localisation géographique, de période de récolte des plantes sont susceptibles d’induire des variations conséquentes de composition. Les parties de plantes doivent être définies. De même, une définition précise des préparations est nécessaire. Pour les extraits, le traitement de la matière première végétale, le solvant d’extraction et le procédé d’obtention (température, durée d’extraction…) ainsi que le ratio drogue / extrait (DER) doivent être définis. Ces facteurs conditionnent la composition chimique qualitative et quantitative des préparations, leurpotentiel thérapeutique voire leur toxicité. D’éventuels procédés de purification doivent être définis s’ils sont mis en œuvre. Pour l’aromathérapie (utilisation d’H.E.) les procédés d’obtention reconnus dans le cadre thérapeutique sont définis à la pharmacopée (EDQM 2019). Ces produits sont généralement de composition complexe et pourront parfois contenir plus d'une centaine de composés. Les H.E. peuvent être rectifiées (cristallisation, distillation fractionnée…), ce qui apporte un facteur supplémentaire de variation.De ce fait, l’approche LMR (selon le règlement (CE) n°470/2009) se révèle peu adaptée.Ainsi, une autosaisine relative aux plantes et préparations de plantes dont les H.E. d’intérêt en médecine vétérinaire semble nécessaire pour évaluer les risques pour la santé du consommateur. L’objectif est de proposer une approche permettant d’évaluer le risque pour le consommateur en tenant compte des particularités des produits à base de plantes.[Saisine liée « 2014-SA-0081 - évaluation des demandes d’AMM des médicaments à base de plantes » et « 2013-SA-0122 - état des lieux des alternatives aux antibiotiques en vue de diminuer leur usage en élevage »]
